醫(yī)藥研究新進(jìn)展！唑來(lái)膦酸：高效治療骨質(zhì)疏松與骨轉(zhuǎn)移的最新研究

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP），作為一種代謝性骨病，以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)遭破壞為特點(diǎn)，進(jìn)而致使骨脆性增加，極易引發(fā)骨折。其主要臨床表現(xiàn)涵蓋疼痛（尤以腰背疼痛最為常見(jiàn)）、駝背、身高變矮以及骨折。在我國(guó)，50 歲以上人群里，女性骨質(zhì)疏松癥患病率達(dá) 20.7%，男性則為 14.4% 。由于骨質(zhì)疏松發(fā)病率頗高，且早期癥狀往往隱匿，因而被稱(chēng)作 “靜悄悄的流行病”。
談及骨質(zhì)疏松的治療，時(shí)至今日，不少人依舊認(rèn)為僅靠 “補(bǔ)鈣” 就行。實(shí)則不然，補(bǔ)充鈣劑與維生素 D 僅僅是骨質(zhì)疏松癥治療的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，眾多患者還需借助專(zhuān)門(mén)的抗骨質(zhì)疏松藥物展開(kāi)治療。
唑來(lái)膦酸可用于預(yù)防原發(fā)性骨折。已有研究表明，每年或每 18 個(gè)月靜脈輸注一次，能降低骨量減少和骨質(zhì)疏松人群的骨折發(fā)生率，而且在長(zhǎng)達(dá) 9 年的治療里，安全性良好。它作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，單次 5mg 劑量，對(duì)骨密度和骨轉(zhuǎn)換的影響穩(wěn)定，效果能持續(xù)超 5 年。即便停藥幾年，骨折風(fēng)險(xiǎn)依舊處于較低水平。
唑來(lái)膦酸（Zoledronic acid）屬于第三代雙膦酸鹽類(lèi)藥物，由瑞士諾華制藥公司原研。諾華在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域地位舉足輕重，其研發(fā)的唑來(lái)膦酸在相關(guān)疾病治療中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。唑來(lái)膦酸具備強(qiáng)大的骨結(jié)合力和抑制骨吸收的功效，靜脈注射后，能優(yōu)先抵達(dá)骨代謝活躍的高骨轉(zhuǎn)化部位，通過(guò)抑制破骨細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對(duì)骨吸收的強(qiáng)力抑制，在雙膦酸鹽類(lèi)抗骨質(zhì)疏松藥物里，它效力最強(qiáng)、作用最持久。
唑來(lái)膦酸于 2000 年 10 月在加拿大首次上市，2001 年 8 月 20 日在美國(guó)上市，在我國(guó)，原研藥 2004 年獲批上市，2008 年，原研藥品注射用唑來(lái)膦酸濃溶液獲批。目前，唑來(lái)膦酸已獲得我國(guó) CFDA 批準(zhǔn)，可用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥以及 Paget’s 病（變形性骨炎）；在國(guó)外部分國(guó)家，還被批準(zhǔn)用于治療男性骨質(zhì)疏松癥以及糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥。
與其他雙膦酸鹽相比，唑來(lái)膦酸對(duì)羥基磷灰石的親和力高，能優(yōu)先被運(yùn)到骨質(zhì)破壞部位。臨床常用的唑來(lái)膦酸注射劑型，有密固達(dá)和擇泰兩種商品名。密固達(dá)每支 5mg，主要用于骨質(zhì)疏松癥的治療；擇泰每支 4mg，主要用于惡性高鈣血癥、實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤引起的骨骼損害的治療。
近日，《新西蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)研究開(kāi)展了一項(xiàng)為期10年的前瞻性、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，旨在確定唑來(lái)膦酸非常長(zhǎng)間隔期輸注可否預(yù)防絕經(jīng)后早期女性的脊椎骨折。文章表明，研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于絕經(jīng)后不久的女性來(lái)說(shuō)，間歇性使用唑來(lái)膦酸或許是一種可行的預(yù)防骨折的策略。這為擔(dān)憂(yōu)未來(lái)骨折風(fēng)險(xiǎn)或骨質(zhì)流失的絕經(jīng)早期女性，提供了頗具價(jià)值的臨床治療方案。
近日，《新西蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)研究開(kāi)展了一項(xiàng)為期10年的前瞻性、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，旨在確定唑來(lái)膦酸非常長(zhǎng)間隔期輸注可否預(yù)防絕經(jīng)后早期女性的脊椎骨折。文章表明，研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于絕經(jīng)后不久的女性來(lái)說(shuō)，間歇性使用唑來(lái)膦酸或許是一種可行的預(yù)防骨折的策略。這為擔(dān)憂(yōu)未來(lái)骨折風(fēng)險(xiǎn)或骨質(zhì)流失的絕經(jīng)早期女性，提供了頗具價(jià)值的臨床治療方案。
該研究共計(jì)1054名參與者被隨機(jī)分配到唑來(lái)膦酸-唑來(lái)膦酸組（352人）、唑來(lái)膦酸-安慰劑組（351人）或安慰劑-安慰劑組（351人）；其中1003人（95.2%）完成了10年隨訪(fǎng)。以1:1:1比例將參與者隨機(jī)分成三組：
在基線(xiàn)和5年時(shí)接受5 mg唑來(lái)膦酸輸注（唑來(lái)膦酸-唑來(lái)膦酸組）
在基線(xiàn)時(shí)接受5 mg唑來(lái)膦酸，5年時(shí)接受生理鹽水（安慰劑）輸注（唑來(lái)膦酸-安慰劑組）
在基線(xiàn)和5年時(shí)接受生理鹽水輸注（安慰劑-安慰劑組）
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991 名女性（94.0%）至少拍攝兩張可評(píng)估脊柱 X 線(xiàn)照片。在新發(fā)形態(tài)測(cè)量學(xué)脊椎骨折（主要終點(diǎn)）發(fā)生率上，唑來(lái)膦酸 – 唑來(lái)膦酸組為 6.3%，唑來(lái)膦酸 – 安慰劑組為 6.6%，安慰劑 – 安慰劑組為 11.1%。多重填補(bǔ)脊椎骨折缺失數(shù)據(jù)后，與安慰劑 – 安慰劑組相比，唑來(lái)膦酸 – 唑來(lái)膦酸組相對(duì)危險(xiǎn)度為 0.56，唑來(lái)膦酸 – 安慰劑組為 0.59。兩唑來(lái)膦酸組合并后，相對(duì)危險(xiǎn)度為 0.58。為在 10 年內(nèi)預(yù)防一名女性發(fā)生該骨折，唑來(lái)膦酸 – 唑來(lái)膦酸組和唑來(lái)膦酸 – 安慰劑組需治療人數(shù)分別為 21 人和 22 人。與唑來(lái)膦酸 – 安慰劑組相比，唑來(lái)膦酸 – 唑來(lái)膦酸組相對(duì)危險(xiǎn)度為 0.94。

骨折發(fā)生率

5年時(shí)，每個(gè)唑來(lái)膦酸組與安慰劑-安慰劑組之間，全髖和脊柱骨礦物質(zhì)密度變化百分比的差異為4.9~6.6個(gè)百分點(diǎn)。10年時(shí)，唑來(lái)膦酸-唑來(lái)膦酸組與安慰劑-安慰劑組之間，上述部位骨礦物質(zhì)密度變化百分比的差異為7.4~8.8個(gè)百分點(diǎn)，唑來(lái)膦酸-安慰劑組與安慰劑-安慰劑組之間的差異為5.0~6.3個(gè)百分點(diǎn)，唑來(lái)膦酸-唑來(lái)膦酸組與唑來(lái)膦酸-安慰劑組之間的差異為2.4~2.5個(gè)百分點(diǎn)。

唑來(lái)膦酸對(duì)骨礦物質(zhì)密度和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的效應(yīng)

結(jié)果表明，絕經(jīng)后早期女性以非常長(zhǎng)間隔期接受唑來(lái)膦酸輸注，有可能預(yù)防脊椎骨折。本試驗(yàn)中觀察到的任何骨折的相對(duì)危險(xiǎn)度與在老年女性和骨折風(fēng)險(xiǎn)較高人群中使用唑來(lái)膦酸的試驗(yàn)中觀察到的相對(duì)危險(xiǎn)度相似。希望降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后早期女性可以考慮每5年或每10年接受一次唑來(lái)膦酸的策略。
唑來(lái)膦酸的其他臨床應(yīng)用
01 抑制骨吸收
唑來(lái)膦酸能抑制破骨細(xì)胞的活化與增生，以此減少骨吸收。它還能降低骨基質(zhì)生長(zhǎng)因子的釋放，或者抑制癌細(xì)胞與骨基質(zhì)的粘附。由于唑來(lái)膦酸對(duì)骨有極高親和力，會(huì)優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)至骨形成或吸收加速的部位，一旦沉積在骨表面，便會(huì)被具有破骨功能的破骨細(xì)胞攝取，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁的溶解與破壞，阻止腫瘤引發(fā)的溶骨性病變，減輕疼痛，降低骨轉(zhuǎn)移引發(fā)的高鈣血癥等并發(fā)癥的發(fā)生率。同時(shí)，唑來(lái)膦酸可通過(guò)抑制甲醛戊酸途徑、阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞和單核細(xì)胞前體細(xì)胞凋亡，實(shí)現(xiàn)抑制骨吸收的效果。
02 影響腫瘤進(jìn)展
唑來(lái)膦酸能阻斷腫瘤產(chǎn)生的各類(lèi)刺激因子誘導(dǎo)的鈣離子釋放，減緩骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程，還能致使某些腫瘤細(xì)胞死亡。此外，唑來(lái)膦酸具備直接的體內(nèi)、外抗腫瘤活性。在體外實(shí)驗(yàn)中，Witters LM 等人將 COX-2 抑制劑分別與唑來(lái)膦酸和紫杉醇聯(lián)合，作用于經(jīng) HER-2/neu 轉(zhuǎn)染的 MCF/18 細(xì)胞以及對(duì)照組的人乳腺癌細(xì)胞 MCF/neo，結(jié)果顯示，對(duì)兩個(gè)細(xì)胞系的抑制作用都有所增強(qiáng)，且呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性。相較于 3 種藥物中任意兩種聯(lián)合使用，3 種藥物一起使用對(duì)細(xì)胞增長(zhǎng)的抑制效果更佳，還能減輕藥物毒副作用。另有兩項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)把唑來(lái)膦酸與紫杉醇、他莫昔芬、地塞米松等常規(guī)抗癌藥物聯(lián)合，發(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸與這些藥物的促細(xì)胞凋亡作用相互協(xié)同，抗腫瘤效果強(qiáng)于單獨(dú)使用其中任何一種藥物。
03 抑制骨轉(zhuǎn)移
腫瘤骨轉(zhuǎn)移，是晚期惡性腫瘤患者常見(jiàn)的臨床并發(fā)癥，也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的重要因素。在癌癥患者中，25％ – 85％的人會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，乳腺癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、食管癌等是最常見(jiàn)的原發(fā)腫瘤類(lèi)型。癌癥患者往往會(huì)伴有不同程度的骨骼并發(fā)癥，像病理性骨折、高鈣血癥、脊髓壓迫、堿性磷酸酶升高以及疼痛等。
研究表明，唑來(lái)膦酸鈉針對(duì)接受來(lái)曲唑治療引發(fā)的骨代謝障礙，在早期防治上效果顯著，還能明顯抑制骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。另有相關(guān)研究指出，唑來(lái)膦酸鈉對(duì)化療后出現(xiàn)的骨丟失，治療效果令人滿(mǎn)意。
針對(duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移，唑來(lái)膦酸聯(lián)合化療的療效要比單純使用化療更優(yōu)。薛錚等人的研究結(jié)果不僅支持這一結(jié)論，還表明唑來(lái)膦酸聯(lián)合治療對(duì)溶骨灶具備一定的修復(fù)作用，聯(lián)合治療的修復(fù)率達(dá)到 26.7％，而單純放療僅為 6.7％；在抑制新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶方面，聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)移率為 13.3％，單純放療則高達(dá) 43.3％ 。
綜上所述，唑來(lái)膦酸在骨質(zhì)疏松癥治療與對(duì)抗腫瘤骨相關(guān)問(wèn)題領(lǐng)域展現(xiàn)出卓越成效。無(wú)論是作為預(yù)防絕經(jīng)后早期女性脊椎骨折的可行策略，還是在抑制骨吸收、影響腫瘤進(jìn)展方面發(fā)揮的關(guān)鍵作用，都彰顯了其在臨床治療中的重要價(jià)值。